全球约2.96亿人饱受慢性乙肝困扰，每年近百万人因乙肝相关肝硬化和肝癌死亡。尽管疫苗可预防感染，但现有药物难以彻底清除病毒，治愈之路任重道远。
2025年02月13日，3003必赢官网必赢线路检测3003免疫调控与成像团队吴宏锦博士与哈尔滨工业大学必赢线路检测3003史明教授和哈尔滨医科大学姚媛菲研究员联合在《J. Clin. Invest.》发表重磅研究，首次揭示了一种名为PGLYRP2的肝细胞特异性表达的天然免疫相关模式识别受体蛋白，通过“相分离”机制捕获并清除乙肝病毒（HBV），为开发功能性治愈乙肝药物提供了全新靶点。
图1. 文章首页的标题及作者截图
乙肝治疗困境：为何病毒如此难缠？
乙肝病毒（HBV）感染后，其基因组cccDNA会长期潜伏于肝细胞核内，犹如“种子库”，导致病毒反复复制。现有药物如核苷类似物虽能抑制病毒复制，却无法根除cccDNA，一旦停药极易复发。更棘手的是，婴幼儿感染后慢性化率高达95%，而成人感染后自发清除率可达95%。这种年龄依赖性免疫差异的机制长期成谜。
突破性发现：PGLYRP2——乙肝病毒的“分子捕手”
该研究团队通过大规模筛选，发现肝细胞特异性表达的PGLYRP2蛋白是乙肝病毒的“天敌”。这一蛋白具有两大“杀手锏”（图2）：
1. 相分离“困”病毒：精准打击cccDNA
相分离是近年生命科学领域的革命性概念，指生物分子通过液-液相变形成无膜细胞器，调控基因表达等重要过程。研究团队首次发现，PGLYRP2的固有无序区（IDR）可通过相分离形成“分子笼”，将HBV的cccDNA包裹其中，阻止其转录和复制。
2. 核质穿梭“拆”病毒：阻断衣壳组装
PGLYRP2不仅能入核“锁死”cccDNA，还能在细胞质中与HBV衣壳蛋白（HBc）结合，干扰病毒衣壳的正常组装，并促进PGLYRP2-衣壳复合体的分泌。这一过程不仅直接抑制病毒产生，还能激活肝脏微环境中的巨噬细胞和CD8+ T细胞，“双管齐下”增强抗病毒免疫。
图2. PGLYRP2介导的HBV清除机制示意图。
年龄之谜破解：为何成人更易清除乙肝？
研究团队通过单细胞测序和表观遗传分析，揭示了一个关键机制：PGLYRP2的表达随年龄增长显著上调。在新生儿肝脏中，DNA甲基转移酶DNMT3A的高活性导致PGLYRP2基因启动子高度甲基化，抑制其表达；而随着肝脏发育成熟，甲基化水平下降，PGLYRP2表达激增（图3）。
图3. PGLYRP2在肝脏呈现年龄依赖的表达模式。A. 单细胞转录组分析肝脏不同发育时间点肝细胞分布情况（左图）和PGLYRP2的表达水平（右图）。D表示天数；W表示周数。B. 条形图显示了基于t-SNE分析得出的肝细胞中PGLYRP2表达水平。C. 小鼠肝脏中Pglyrp2的年龄相关表达（实时定量和蛋白质印记分析）。D. 小鼠肝脏中Dnmt3a的年龄组表达分析，显示其表达量随年龄增长而下降。E. DNMT3A与PGLYRP2表达呈现显著的负相关性。
临床转化曙光：从基因变异到药物设计
研究发现，人类PGLYRP2基因的某些单核苷酸多态性会削弱其抗病毒能力，可能解释部分成人慢性乙肝患者的难治性。在PGLYRP2基因敲除小鼠中，乙肝病毒载量持续升高，而重新导入人源PGLYRP2后，病毒被快速清除，且人源蛋白的抗病毒效果显著优于小鼠自身蛋白。
专家点评：将可能成为改写乙肝治疗范式的里程碑
史明教授（通讯作者）表示：“PGLYRP2的双重机制——直接抑制cccDNA和激活免疫——突破了现有药物的局限性。基于此开发联合疗法，有望实现乙肝的功能性治愈。”
国际同行评价（匿名审稿人）：“这项研究首次将相分离机制与抗病毒免疫联系起来，为理解肝脏年龄依赖性免疫提供了全新视角，是乙肝领域的里程碑式发现。”
未来展望：从实验室到临床的挑战
尽管前景光明，PGLYRP2的临床应用仍面临挑战：如何将PGLYRP2或其激活剂精准递送至肝细胞；如何平衡疗效与可能的肝损伤副作用；以及如何与现有药物联合使用以实现最佳效果。
结语：乙肝治愈之路迎来新曙光
这项来自中国团队的原创研究，不仅揭示了肝脏抗病毒免疫的全新机制，更开辟了“相分离调控药物”这一前沿领域。随着后续研究的推进，PGLYRP2有望成为乙肝治愈之路上的“利剑”，为数亿患者带来新生。
3003必赢官网必赢线路检测3003免疫调控与成像团队吴宏锦博士为该论文的共同通讯作者。该项研究由哈尔滨工业大学必赢线路检测3003史明教授团队主导（李盈、马慧慧、贺庭慧、李滨洋、任浩然为研究共同第一作者）。3003必赢官网必赢线路检测3003免疫调控与成像团队吴宏锦博士和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院姚媛菲研究员团队（张永健为研究共同第一作者）共同协助完成。该研究得到国家自然科学基金项目（31870891、32270959、82473281、82403336）、HIT跨学科研究基金会（IR2021212）、以及黑龙江省肿瘤医院团队（HITTY-20190034）的资助。
论文链接：https://doi.org/10.1172/JCI188083
